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Manejo da Síndrome de Cushing na Faixa Etária Pediátrica

Work up and management of paediatric Cushing´s syndrome.

Autores: Martin O. Savage, Li F. Chan, Ashley B. Grossman and Helen L. Storr.

Revista: Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity;15:346–351, 2008.

Por: Erika Paniago Guedes
Comissão de Valorização de Novas Lideranças

A Síndrome de Cushing (SC) na infância pode representar um desafio diagnóstico e terapêutico. A classificação das causas do hipercortisolismo em crianças é a mesma utilizada em adultos: SC ACTH-dependente (adenoma hipofisário secretor de ACTH e síndrome do ACTH-ectópico) e SC ACTH-independente (tumores adrenocorticais, hiperplasia adrenocortical primária e administração de cortisol exógeno). Cerca de 75 a 80% dos casos de SC é causada por um tumor hipofisário (Doença de Cushing), sobretudo os microadenomas secretores de ACTH.

A observação clínica é extremamente importante pois pode levantar a suspeita de SC, apesar de que crianças menores podem apresentar obesidade e déficit de crescimento, sem os clássicos sinais de hipercortisolismo (facies de lua cheia, pletora facial, hirsutismo, acne e estrias). Algumas crianças podem ainda apresentar virilização e pseudo-puberdade precoce.

Uma vez feita a suspeita clínica, parte-se para o diagnóstico do hipercortisolismo e os seguintes exames podem ser utilizados: cortisol livre urinário, teste com dose baixa de dexametasona, ritmo circadiano de cortisol. Após a detecção do excesso de cortisol, a causa pode ser investigada com a dosagem de ACTH plasmático, realização de RNM de adrenal ou hipófise e cateterização de seio petroso para dosagem de ACTH.

Com o diagnóstico etiológico estabelecido, a melhor opção terapêutica poderá ser programada. Para lesões adrenais primárias, a primeira linha de tratamento é a excisão cirúrgica. A reposição de glicocorticóide geralmente é necessária do pré ao pós-operatório, por supressão da glândula contralateral. A cirurgia também é a opção terapêutica de escolha para pacientes com tumor hipofisário, utilizando-se sobretudo a via transesfenoidal. Em casos refratários, a radioterapia hipofisária tem sido indicada em alguns centros de referência.

O seguimento pós-operatório é importante. Crianças submetidas a cirurgia transesfenoidal ou radioterapia hipofisária apresentam, com mais freqüência, baixa estatura com pobre recuperação do crescimento, por deficiência secundária de hormônio de crescimento. Por isso, a avaliação de deficiência de GH deve ser testada após estes procedimentos, e a reposição de GH permite que a estatura alvo final seja atingida. O excesso de peso muitas vezes presente também deve ser avaliado e adequadamente conduzido.

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Acromegalia Aumenta a Mortalidade?

John Ayuk; Michael C. Sheppard
Rev Endocr Metab Disord (2008): 9:33-39

Por Dra Carolina Leães

Em artigo publicado recentemente, Ayuk & Sheppard fizeram uma extensa revisão sobre os estudos disponíveis na literatura sobre a mortalidade e acromegalia que será resumido a seguir.

O primeiro estudo que documentou aumento de mortalidade associado à acromegalia data de 1970, conduzido por Wright e colaboradores. Desde então, aproximadamente 20 estudos analisaram as taxas de mortalidade em um total de 5000 pacientes acromegálicos.

A partir desses dados, observa-se que a taxa de mortalidade geral na acromegalia é duas a três vezes maior que na população geral (pareada para sexo e idade), levando a uma redução da expectativa de vida em torno de 10 anos. As causas de morte mais comuns são cardiovasculares, cerebrovasculares e respiratórias. A relação entre acromegalia e risco de câncer permanece controversa. Analisando-se as séries maiores de pacientes acromegálicos até o momento, não se observou aumento da mortalidade por câncer em geral, apenas por câncer de cólon.

Até o momento, o nível de GH (inferior a 2-2,5µg/L) é melhor fator de bom prognóstico do que o nível normal de IGF-1, talvez devido a valores discordantes entre GH e IGF-1. Ainda, é importante lembrar que múltiplas comorbidades (incluindo miocardiopatias, hipertensão, intolerância à glicose e/ou diabetes, apnéia do sono e osteoartropatias) levam à redução da qualidade de vida e contribuem para o aumento da mortalidade em pacientes acromegálicos. Desse modo, ressalta-se a necessidade do tratamento concomitante específico dessas comorbidades. case.

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Gastrointestinal surgery as treatment for type 2 diabetes

Tracy-Ann Moo and Francesco Rubino
Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 2008, 15: 153-158

Comentário: Carlos Botelho Filho, Comissão de Novas Lideranças da SBEM

Essa revisão se propõe a discutir as implicações clínicas e fisiopatológicas da cirurgia gastrointestinal como modalidade terapêutica para o diabetes tipo 2 (DM2).

Sabe-se que, a despeito dos significativos avanços do tratamento farmacológico, o DM2 permanece uma doença de difícil controle. Seu caráter progressivo tende a se manifestar independente da aderência ao tratamento conservador e do uso de fármacos. Trata-se de uma doença de natureza crônica e progressiva.

Implicações clínicas – A revisão enfatiza que a cirurgia de bypass gastrointestinal utilizada para induzir perda de peso, promove remissão da doença, a longo prazo, na maioria dos casos. O Bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) e a derivação biliopancreática (BPD) promovem resolução completa do DM2 em 83,7% e 98,9% dos casos, enquanto que procedimentos restritivos, como a banda gástrica, atingem 47,9%, segundo dados de meta-análise com 22094 obesos mórbidos diabéticos.

De fato, o conceito de remissão completa e duradoura para DM2 não encontra precedentes. De forma intrigante, os efeitos da cirurgia parecem não se restringir à população obesa. Estudos em animais e observações clínicas demonstram melhora do diabetes independente da ingestão calórica ou da perda de peso. É o que ocorre, por exemplo, nos dias/semanas iniciais após o RYGB.

Esses dados vem encorajando o uso da cirurgia para tratamento do diabetes, e o conceito “diabetes surgery” vem sendo usado. Os autores citam que as taxas de mortalidade associadas ao procedimento cirúrgico em geral são comparáveis, ou até menores, em relação a outras modalidades cirúrgicas, como a revascularização miocárdica, cirurgia de quadril, entre outras.

Fisiopatologia – várias hipóteses foram elaboradas para explicar o mecanismo da resolução do diabetes pela cirurgia: perda de peso, restrição calórica, má-absorção, chegada precoce dos alimentos ao íleo, exclusão do segmento proximal do intestino. Estudos em animais e humanos demonstram que perda de peso, redução da ingestão calórica e má-absorção não justificam inteiramente os achados, e que estudos com ratos GK são os mais convincentes até então; foi estudado se o melhor controle glicêmico se devia a rearranjo anatômico, menor ingestão calórica ou má-absorção. Animais submetidos a derivação duodeno-jejunal (DDJ), de pequena extensão (incapaz de causar má-absorção) apresentaram melhor controle glicêmico em relação aos controles. Resultados semelhantes foram observados em humanos.

A “hipótese distal” versa que a chegada precoce de nutrientes ao segmento terminal do delgado intensifica o efeito incretina, havendo aumento da produção de GLP-1 e na conseqüente secreção de insulina. Novos procedimentos cirúrgicos vem sendo estudados em decorrências desses achados: a interposição ileal (transposição isolada de segmento do íleo para o jejuno), em teoria acelera a chegada de alimentos nas áreas produtoras de GLP-1. Em animais, foram observados maior nível de GLP-1 e do PYY.

Embora plausível ainda assim a hipótese distal não justificaria o mecanismo por trás do RYGB, já que o bypass não é suficientemente capaz de estimular o íleo como a primeira, e não induz um aumento de GLP-1 nas primeiras semanas pós-procedimento. Na verdade, o aumento de GLP-1 encontrado no RYGB parece ser um fenômeno adaptativo, não estando relacionado à melhora precoce do controle glicêmico.

Experimentos foram feitos para avaliar se os efeitos do RYGB envolviam mecanismos mediados pelo segmento proximal ou distal do delgado. Ratos submetidos a gastrojejunostomia sem realização de bypass, não tiveram melhora no controle glicêmico; posteriormente, quando foram submetidos à exclusão do segmento proximal do intestino, houve melhora da tolerância a glicose. Esses dados sugerem que a melhora do diabetes que ocorre tanto na DDJ como no RYGB são decorrentes da exclusão do intestino proximal.

Outras considerações são importantes: se a resolução do diabetes dependesse exclusivamente do aumento da secreção de incretinas, principalmente do GLP-1, então seria esperada uma melhora na tolerância a glicose independente do estado inicial (diabetes presente ou ausente).

Não é o que ocorre: a melhora só e observada nos diabéticos, seja em estudos com animais ou humanos. Pacientes portadores de câncer não-diabéticos submetidos à gastrectomia com exclusão duodenal desenvolveram tolerância reduzida à glicose. Esses dados também foram verificados em ratos. Parece existir fator(es) exclusivos ao diabetes que determinam uma sinalização alterada, aberrante. Aí baseia-se a teoria das anti-incretinas: o segmento proximal do delgado produziria um ou mais hormônios com ações opostas às das incretinas que, de forma conjunta com estas últimas, controlariam a homeostase da glicose. Uma disfunção desse eixo, por exemplo, uma maior produção das anti-incretinas levaria a redução da secreção de insulina, resistência insulínica, depleção de células β, levando ao DM2. Dessa forma, a exclusão duodenal realizada no RYGB, em tese, corrigiria a disfunção no sistema anti-incretina. Da mesma forma, uma produção insuficiente de anti-incretinas após a cirurgia levaria a hipersecreção de insulina, hipoglicemia e proliferação de células β; isso poderia explicar algumas das complicações observadas após a cirurgia, como nesidioblastose, hipoglicemia pós-prandial e síndrome de dumping.

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The Diagnosis of Cushing´s Syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.

Comentado por Dra Andrea Glezer

Um dos diagnósticos mais difíceis em Endocrinologia é o da Síndrome de Cushing. Um consenso sobre o diagnóstico da Síndrome de Cushing foi elaborado por um comitê composto por um coordenador designado pela “Endocrine Society”, cinco especialistas, um metodologista e um médico escritor, de acordo com publicações de impacto em língua Inglesa. O objetivo deste consenso foi o de orientar os clínicos e endocrinologistas gerais sobre a triagem de pacientes para S. de Cushing e não de etiologia da doença. Neste consenso, as principais recomendações foram:

Após a exclusão do uso de corticoterapia exógena, deve-se testar:

- Indivíduos com caraterísticas não usuais para a idade, como osteoporose e hipertensão arterial

- Indivíduos com sinais e sintomas sugestivos de Síndrome de Cushing

- Crianças que apresentem desaceleração do crescimento e ganho de peso

- Indivíduos com incidentaloma de adrenal

- Ao menos duas dosagens de cortisol urinário em 24 horas ou

- 2 dosagens de cortisol salivar à meia-noite ou

- teste de supressão com dexatemasona 1 mg ou

- teste prolongado com dexametasona 2 mg (48 horas)

- Se houver um teste alterado, o indivíduo deve ser avaliado por endocrinologista

- Se os teste forem normais e a suspita clínica permanecer, o indivíduo pode ser reavaliado em 6 meses

- Teste com CRH após depressão com dexametasona (lembrando que na otemos CRH comercialmente disponível no Brasil)

- Cessar investigação em indivíduos com ao menos 2 testes concordantemente negativos e baixa suspeita clínca da Síndrome

- Gestantes: utilizar preferencialmente as dosagens de cortisol urinário

- Epilépticos: evitar o uso da supressão com dexametasona

- Renais crônicos: utilizar preferencialmetente teste de supressão com dexametasona 1 mg e ao invés de dosagens de cortisol urinário

- Suspeita de Síndrome de Cushing cíclica: utilizar preferencialmente a dosagem de cortisol urinário e cortisol salivar

- Portadores de incidentaloma de adrenal: utilizar preferencialmente a depressão com 1 mg de dexametasona

Fonte: Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93(5):1526-40

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Association between serum bioavailable testosterone concentration and the ratio of glycated albumin to glycated hemoglobin in men with type 2 diabetes

Diabetes Care. 2008 Mar, 31(3):397-401.

Fukui M, Tanaka M, Hasegawa G, Yoshikawa T, Nakamura N.

Por: Dr. Alexandre Hohl (Comissão de Novas Lideranças / Diretor-secretário do Departamento de Endocrinologia Feminina e Andrologia)

A testosterona estimula a produção de hemácias (eritropoiese), enquanto que a terapia de substituição de androgênios aumenta a concentração hemoglobina. Existe a suspeita de que a diminuição das concentrações séricas de testosterona durante o envelhecimento poderia comprometer a eritropoiese. Os homens com hipogonadismo e aqueles tratados com drogas antiandrogênicas freqüentemente têm anemia.

As medições de hemoglobina glicada (A1C) e albumina glicada (AG) têm sido utilizadas para monitorar clinicamente o controle glicêmico em pacientes com diabetes.

A A1C representa uma média da glicemia durante os últimos 90 dias, enquanto a AG sérica reflete o controle glicêmico durante as 2 últimas semanas. AG não é influenciada por várias condições fisiológicas e patológicas que afetam os níveis de A1C, tais como anemia e anormalidades genéticas da hemoglobina.

Assim, os valores de A1C podem ser relativamente baixos em pacientes diabéticos do sexo masculino com hipogonadismo. Este trabalhou buscou a relação entre a testosterona biodisponível e a razão albumina glicada (AG) e A1C, e entre a testosterona biodisponível e hemoglobina em homens com diabetes tipo 2.

As concentrações séricas da testosterona biodisponível foram medidas em 222 homens com diabetes tipo 2 recrutados a partir do ambulatório da Universidade de Medicina de Kyoto. Também foram investigadas outras variáveis como a idade, o IMC e o grau de microangiopatia diabética.

A concentração da testosterona biodisponível correlacionou-se positivamente com a concentração de hemoglobina (r = - 0,368, p < 0,0001) e negativamente com a razão AG / A1C (r = -0,278, p < 0,0001). As análises de regressão múltipla identificaram a concentração de testosterona biodisponível, a idade, o IMC, a pressão arterial sistólica e o colesterol total como determinantes independentes da hemoglobina; além disso, os níveis séricos de testosterona biodisponível e de colesterol total foram identificados como determinantes independentes da razão AG / A1C.

Em conclusão, estes resultados sugerem que pode ocorrer uma subestimação da A1C em homens hipogonádicos com diabetes tipo 2, embora neste estudo não seja possível esclarecer se estes resultados são aplicáveis aos homens não-diabéticos.

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Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and the Prevalence of Peripheral Arterial Disease

Results from NHANES 2001 to 2004

Michal L. Melamed, Paul Muntner, Erin D. Michos, Jaime Uribarri, Collin Weber, Jyotirmay Sharma, Paolo Raggi

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1179-1185

Comentários: Dr. André G. Daher Vianna
Médico do Centro de Diabetes Curitiba
Hospital Nossa Senhora das Graças – Curitiba – PR

O objetivo do estudo foi determinar a associação entre os níveis de 25-hidroxi-vitamina D (25-OH-D) e a prevalência de doença arterial periférica (DAP) na população geral dos EUA.

Foram analizados os dados de 4839 participantes do National Health and Nutricion Examination Survey entre 2001 e 2004 para avaliar a relação entre a 25-OH-D e a DAP (definida como índice tornozelo-braquial <0,9). Este estudo mostra que quanto menor o nível sérico de vitamina D, maior a prevalência de DAP. Comparando os quartis de 25-OH-D, do menor para o maior, a prevalência de DAP foi 8,1%, 5,4%, 4,9% e 3,7% (P<0,001). Após ajuste de múltiplas variáveis como demografia, comorbidades, nível de atividade física e dosagens laboratoriais, a razão de prevalência de DAP foi 1.8 (CI 95%: 1.19, 2.74) comparando o menor com o maior quartil de 25-OH-D (17,8 e 29,2 ng/mL, respectivamente). Segundo cálculos, para cada 10 ng/mL a menos de 25-OH-D a prevalência de DAP aumenta 35% (CI 95%: 1.15, 1.59).

Os resultados deste estudo trazem à tona mais uma ação não-óssea da vitamina D. A vitamina D e seus análogos vêm sendo cada vez mais estudados no tratamento de condições diversas, como algumas doenças cutâneas, proliferativas, inflamatórias, diabetes mellitus, síndrome metabólica, entre outras. A relação entre os níveis de vitamina D e a doença cardiovascular tem sido motivo de controvérsia entre diversos estudos.

Seguem alguns dos mecanismos que podem estar envolvidos nessa relação entre níveis de 25-OH-D e DAP: 1) Sabe-se que as células musculares lisas da parede vascular possuem a enzima 1-α-hidroxilase que ativa localmente a vitamina D circulante. 2) Em modelos animais a vitamina D ativa é um inibidor do sistema renina-angiotensina, além de impedir a hipertrofia das células miocárdicas. 3) Experimentos celulares mostram que a vitamina D e seus análogos possuem propriedades anti-coagulantes. 4) Alguns estudos pequenos relatam que a suplementação de vitamina D produz queda nos níveis da pressão arterial.

Apesar das limitações de um estudo de corte-transversal, este estudo tem uma alta relevância devido à forte relação encontrada entre as duas condições e ao grande tamanho da amostra.

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Mutations in the Iodotyrosine Deiodinase Gene and Hypothyroidism

José C. Moreno, Willem Klootwijk, Hans van Toor, Graziella Pinto, Mariella DAlessandro, Aubene Leger, David Goudie, Michel Polak, Annete Grutters e Theo Visser.

N Engl J Med, 24 April 2008; 358:1911-8.

Por: Helton Estrela Ramos, M.D, PhD

A primeira etapa na biosíntese do hormônio tireoidiano (HT) consiste na captação de iodo na membrana basolateral pelo transportador de sódio-iodo (NIS; sodium-iodide symporter). O iodo, em seguida, é liberado no lúmen folicular, com ajuda da proteína transportadora Pendrina e sofre rápida ação oxidativa da Tireoperoxidase (TPO). Esta oxidação exige a presença de peróxido de hidrogênio, que é gerado pela DUOX2 (Dual oxidase 2), uma enzima que requer um fator de maturação específico (Dual oxidase 2A). A subsequente incorporação de resíduos de tirosina, tendo a matriz de tireoglobulina como substrato, leva a formação de precussores do HT: monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT). Este processo é reconhecido como Organificação. Os hormônios T₄ (tiroxina) e T₃ (triiodotironina) são originados do acoplamento de resíduos de MIT e DIT. Apenas uma pequena fração de resíduos iodinados são utilizados neste processo. Para a liberação do T₄ e T₃ na corrente sanguínea, a tireoglobulina se envolve em pinocitose, é subsequentemente digerida no lisossoma ao longo do trajeto que atravessa a célula tireoidiana, e finalmente a secreção ocorre através da membrana basal. Durante este processo, ainda ocorre desiodação do T₄ em T₃, sendo que a maior parte do HT liberado é em forma de T₄(80%), sendo que apenas 20% em forma de T₃ enquanto que MIT e DIT são encontrados em mínima quantidade no sangue. Para conservar o iodo para a reutilização no tirócito, existem enzimas desiodinases que removem o iodo do MIT e DIT, permitindo a sua reciclagem.

Em 2001, utilizando SAGE (Serial Analysis of Gene Expression), Moreno et al identificou o gene DEHAL1 (Dehalogenase 1), que foi postulado ser uma desiodinase por suas características estruturais.

Nesta publicação, Moreno et al. apresenta evidência definitiva da contribuição da DEHAL1 para o metabolismo de iodo da tireóide. Os autores identificaram 4 pacientes, de 3 famílias consanguíneas, que apresentam mutações homozigóticas no gene DEHAL1. A captação de radioiodo e a organificação do iodo eram normais, portanto excluiu-se defeitos na NIS, Pendrina, TPO, DUOX2 e DUOX2A. Sequenciamento revelou uma mutação missense no exon 2 do Paciente 1 (301C → T; R101W), uma deleção de 3 pares de bases resultando em frameshift e originando uma proteína truncada nos Pacientes 2 e 3 (irmãs) (315-317delCAT; F105-I106L) e uma mutação missense no paciente 4 ( 347T → C; I116T). Todas as mutações se localizaram no domínio nitroredutase da enzima.

Em todos pacientes, hipotireoidismo grave foi associado ao desenvolvimento de bócio volumoso, mais tradiamente, durante a infância. Dois pacientes, por atraso no tratamento com levotiroxina, apresentaram problemas cognitivos significantes. Níveis séricos muito altos de DIT foram detectados em 2 pacientes. Os estudos funcionais realizados comprovaram perda parcial ou total da capacidade de desiodação da enzima.

Esta publicação, do ponto de vista clínico, traz importantes considerações. Os únicos dois pacientes submetidos ao screening neonatal para hipotireoidismo congênito (HC) obtiveram resultados normais, e o quadro de hipotireoidismo se desenvolveu mais tardiamente. Este achado enfatiza que o screening neonatal pode não detectar todos os casos de HC e que o acompanhamento clínico cuidadoso do desenvolvimento neurológico da criança é ferramenta fundamental para a prevenção do retardo mental. Nos casos relatados, a idade de apresentação do hipotireoidismo foi bastante variável e a interpretação inicial foi de hipotireoidismo adquirido. Portanto, acredita-se que a expressão fenotípica no neonato portador de defeitos na DEHAL1 pode depender de fatores como a baixa ingestão de iodo materna durante a gestação, assim como do conteúdo de iodo na dieta durante a infância, determinando assim, o aparecimento de bócio e início clínico do hipotireoidismo. Adicionalmente, especula-se que um subgrupo de adultos, eutireoidianos ou com hipotireoidismo leve não auto-imune, e portadores de bócios, possam ser carreadoes de defeitos mínimos na DEHAL1. O esclarecimento das bases moleculares dos defeitos da DEHAL1 é mais um exemplo de como a caracterização de uma doença genética pode oferecer melhor compreensão dos apectos fisiológicos e fisiopatológicos.

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Osteogênese Imperfeita em Crianças e Adolescentes

Artigo comentado pelo Dr. Hamilton Cabral de M. Filho, do Departamento de Metabolismo Ósseo Mineral da SBEM

“Long-bone changes after pamidronate discontinuation in children and adolescents with osteogenesis imperfecta”.
Autores: Frank Rauch, Sylvie Cornibert, Moira Cheung, Francis H. Glorieux.
Revista: Bone 40 (2007) 821-827

Os pacientes com osteogenesis imperfecta grave (tipos III ou IV) têm sido tratados com pamidronato de sódio (PS) de acordo com protocolo estabelecido pelo dr. Glorieux. Neste protocolo o PS é administrado por via endovenosa em ciclos de 3 dias a cada 2, 3 ou 4 meses e na dose de 0,5; 0,75 ou 1,0 mg/kg/dia nos pacientes menores que 2 anos, entre 2 e 3 anos ou com mais de 3 anos, respectivamente. O PS deve ser diluído em SF (10 mL de soro para cada 1 mg de PS), sendo infundido em 4 horas. O PS é um aminobisfosfonato capaz de reduzir a atividade osteoclástica e de aumentar a atividade osteoblástica, além de conferir aos cristais de hidróxiapatita resistência à sua mobilização. Estes efeitos resultam em redução da modelação e da remodelação óssea. As crianças tratadas com PS têm apresentado melhora clínica, com redução das dores ósseas, melhores condições para deambulação e incremento da densitometria óssea. No entanto, não se sabe ainda por quanto tempo o tratamento com PS deve ser mantido, bem como os efeitos adversos do tratamento prolongado, uma vez que os bisfosfonatos podem reduzir a remodelação óssea para valores subnormais, interferindo com um importante mecanismo fisiológico de manutenção da qualidade do tecido ósseo.

Este artigo teve como objetivo a avaliação dos efeitos da suspensão do tratamento com PS sobre o rádio e a coluna lombar em pacientes com osteogenesis imperfecta. Foram avaliadas 23 crianças com osteogenesis imperfecta tipos I, III ou IV em tratamento com PS por período mínimo de 3 anos e que foram acompanhadas por pelo menos 18 meses após a suspensão do medicamento. Foram avaliadas a metáfise distal e a diáfise do rádio através de tomografia computadorizada periférica quantitativa, no momento da suspensão do PS e 18 meses após. A densidade mineral óssea lombar foi avaliada através de DEXA, também nos dois momentos.

Os pacientes (12 meninas e 11 meninos, idade média de 13,4 anos) haviam recebido PS em média por 5,8 anos. A suspensão do PS levou à redução significativa do conteúdo mineral ósseo (BMC) lombar, da área de projeção lombar e da densidade mineral óssea (BMD) areal lombar, avaliados através de DEXA. A suspensão do PS levou também à redução significativa do BMC da metáfise e da diáfise do rádio, da BMD volumétrica metafísária trabecular e total do rádio e da espessura cortical da diáfise do rádio, avaliados por meio da tomografia computadorizada periférica quantitativa. Nos pacientes onde a placa de crescimento do rádio distal estava fechada não houve mudança no BMC da metáfise do rádio, ao contrário da evidente redução encontrada nos pacientes com placa de crescimento aberta.

Os autores observaram que a suspensão do PS levou ao rápido declínio da massa óssea e da densidade na metáfise do rádio, nos pacientes ainda em crescimento. As mudanças observadas na metáfise radial foram mais pronunciadas do que as encontradas na diáfise radial ou na coluna lombar. A explicação para estes resultados pode residir no fato de que 18 meses após a suspensão do PS a diáfise ainda contém tecido ósseo formado durante a exposição do organismo ao PS, enquanto que a metáfise contém tecido ósseo formado mais recentemente e portanto sem a influência do PS. Nos pacientes onde o crescimento do rádio já havia se completado, o mesmo tecido ósseo foi avaliado tanto no momento da suspensão do PS quanto 18 meses após, justificando a ausente modificação dos parâmetros avaliados. Estas observações sugerem que, nos pacientes em crescimento, a administração prévia de PS tem pouco efeito sobre o tecido ósseo formado após a última infusão da droga. Portanto, nos ossos longos o efeito da suspensão do tratamento com PS depende intensamente da velocidade de crescimento. O tecido ósseo formado durante a ausência do tratamento com PS é mais frágil do que aquele que sofreu os efeitos do medicamento e com isso pode ser criada na interface metáfise – diáfise zona com maior fragilidade óssea, com predisposição para fraturas nesta região. Os autores acreditam que pode ser útil a manutenção do tratamento com PS até a conclusão do crescimento com a intenção de se evitar a criação de longos segmentos de tecido ósseo “não tratado” nas extremidades dos ossos longos, e sugerem que novos estudos são necessários para que esta questão seja melhor avaliada.

Acredito que este artigo traz grande contribuição a respeito de até quando tratar crianças e adolescentes com osteogenesis imperfecta com PS. Com base neste artigo, e até que outros confirmem ou não estes resultados, parece mais prudente manter o tratamento com PS nos pacientes com osteogenesis imperfecta grave (tipos III e IV) até o estabelecimento da altura final. Segundo discussão realizada em junho de 2007 em Montreal durante a “4th International Conference on Children’s Bone Health” foi sugerido que após quatro anos de uso do PS de acordo com o protocolo estabelecido pelo Dr. Glorieux, o PS pode ser administrado a cada 6 meses na dose de 1mg/kg/dia (3mg/kg/ciclo), até o estabelecimento da altura final.

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A Associação entre Hiperglicemia e Risco de Fratura na Meia Idade. Um estudo Populacional Prospectivo, de 22.444 Homens e 10.902 Mulheres.

J Clin Endocrinol Metab – Março de 2008, Volume 93, Número 3, 815-822.
A. H. Holmberg¹, P.M. Nilsson², J-Å. Nilson¹ e K Åkesson¹.
¹Lund University, Department of Clinical Sciences, Clinical and Molecular Osteoporosis Research, and ² Medicine, Malmö University Hospital, S-205 02 Malmö, Suécia..

Comentário: Érico Higino de Carvalho.
Serviço de Endocrinologia do IMIP – Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira – Recife/PE.

A relação entre diabetes e osteoporose com aumento do risco de fraturas vem sendo descrita há alguns anos, especialmente no DM tipo1. Os estudos com DM tipo2 apresentam resultados discrepantes, mas os últimos relatos mostram um risco maior de fraturas apesar de maior massa óssea . Essas fraturas parecem ser mais freqüentes naqueles com maior tempo de doença. Para os indivíduos intolerantes, os dados são muito escassos.

O presente estudo populacional conhecido como Malmö Preventive Project foi desenvolvido para estudar o risco de fraturas e hiperglicemia em indivíduos intolerantes, avaliados com glicemia em jejum e teste de tolerância com 75g de glicose (TTOG). Os diabéticos foram excluídos. O estudo abrangeu um grande número de pacientes, sendo 22.444 homens, com média de 44anos(± 6.6) e 10.902 mulheres, média de 50 anos (± 7.4). O acompanhamento médio foi de 19 anos (± 3.9) para os homens e 15 (± 4.5) para as mulheres.

As fraturas foram catalogadas no Serviço de Radiologia da Universidade de Malmö, que abrange pelo menos 97% dos registros de fraturas, pois é o único daquela cidade. As fraturas foram divididas em alto ou baixo impacto, sendo este último relacionado com osteoporose. Um total de 1246 fraturas em homens e 1236 em mulheres associadas a baixo impacto foi registrado. Os indivíduos foram divididos em quatro grupos – quartil - de acordo com os níveis de glicemia e TTOG, em ordem crescente.

Os resultados mostraram aumento de fratura nos menores quartis, que tinham menores níveis glicêmicos, tanto para homens como mulheres, mais especificamente quando avaliado pelo TTOG. Maiores índices de glicemia após o TTOG após ajuste para idade, IMC, cigarro foi significativamente associado com diminuição do risco de múltiplas fraturas nos homens (OR 0.57-0.71) e mulheres (OR 0.38-0.66). O TTOG maior foi associado com menor risco de fratura osteoporótica (OR 0.57 – IC 95% 0.44-0.74). Os níveis de insulina não tiveram relação com fraturas.

O resultado deste estudo implica em uma nova discussão sobre o efeito da glicemia e insulinemia como indutor anabólico ósseo e do peso como fator protetor contra osteoporose. Os resultados de maior risco de fraturas em DM tipo2 pode estar associado a uma maior tendência a quedas secundário a neuropatia e retinopatia, e por pior qualidade óssea, associada à disfunção osteoblástica por glicação protéica e indução apoptótica.

Pode ser avaliado como um espectro variado da hiperglicemia. Naqueles indivíduos intolerantes (pré-diabéticos), a insulinemia é elevada enquanto que a glicemia ainda não se encontra evidentemente elevada, favorecendo o ganho de massa óssea. Com a instalação do DM tipo 2 franco, a resistência insulínica fica mais evidente, com menor atuação anabólica da insulina no osso, maior glicação protéica e posterior queda na insulinemia com o passar dos anos.

Os méritos deste estudo foram a avaliação de um grande número de pacientes participantes de uma coorte de longa duração, utilizando um sistema de registro hospitalar que cobre praticamente todo a cidade e seus habitantes, mesmo considerando os vários vieses e limitações que podem ocorrer com estudos utilizando este tipo de banco de dados, além de lançar a idéia de que a hiperglicemia associada a hiperinsulinemia atuar como fator protetor no osso, pelo menos nos indivíduos pré-diabéticos.

Adicionar comentário 8 de Maio de 2008 às 11:04 admin

Dr. Daniel da Costa Comenta Sobre Efeitos do Rimonabanto

Effect of Rimonabant on Progression of Atherosclerosis in Patients With Abdominal Obesity and Coronary Artery Disease - The STRADIVARIUS Randomized Controlled Trial

Steven E. Nissen, MD; et al. for the STRADIVARIUS Investigators

Comentário Dr. Daniel da Costa Lins membro da comissão de novas lideranças SBEM