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“Update in Pituitary Disease”

24 de Abril de 2008 às 10:28 admin  | Enviar por e-mail Hits para esta publicação: 999

Por Dra. Carolina Leães, revisado por Dra. Nina Mussolino

Schlomo Melmed selecionou textos publicados em 2006 e 2007 cujo conteúdo envolvia temas que influenciaram a compreensão e o tratamento de doenças hipofisárias. Os artigos foram divididos nas seguintes categorias:

Tumorigênese

Canibano et al descreveram o fator de transcrição hipofisária-1, que regula a diferenciação celular da hipófise anterior e a expressão de GH, prolactina e TSH. Os autores também identificaram a participação do receptor Ret no processo de apoptose/sobrevivência dos somatotrófos. Importância: possibilidade de novo arsenal terapêutico para somatotrofinomas.

Giacomini et al descreveram o papel de inibição de crescimento de corticotrófos da proteina morfogênica óssea-4, envolvida na via do ácido retinóico. Importância: possibilidade de novo arsenal terapêutico para Doença de Cushing.

Drouin et al atribuiram à perda de Brg1 ou da expressão de histona deacetilase (HDAC) nuclear-2 a resistência ao glicocorticóide dos tumores corticotrófos. Importância: possível mecanismo que explique a formação de tumores corticotrófos.

Fedele et al demonstraram que a superexpressão da HMGA2, proteína nuclear arquitetural, é capaz de deslocar a HDAC, levando a acetilação de determinados pontos, como E2F1, e promovendo a entrada da célula na fase S de seu ciclo. A superexpressão de HMGA2 foi encontrada em células de prolactinomas. Importância: conhecimento de mecanismos celulares em tumorigênese.

Diversos artigos recentes demonstraram o papel da mutação germinativa do gene AIP na predisposição ao adenoma hipofisário isolado familiar. A freqüência da mutação nesses estudos foi de 15%, enquanto que, em casos esporádicos foi extremamente baixa. A AIP (proteina de interação do receptor de aril-hidrocarbono) age como um “chaperone” e se complexa aos aril-hidrocarbonos, proteinas “heat shock” e ao receptor aril-hidrocarbono. Esse receptor liga-se a hidrocarbonos carcinogênicos e inativa fosfodiesterases. Importância: identificação de mutação relacionada a tumores hipofisários familiares e a possibilidade de criação de modelos in vitro e in vivo de tumores hipofisários não funcionantes.

Bertagna et al demonstraram que a Síndrome de Nelson sempre ocorre quando há um tumor corticotrófo previamente existente à adrenalectomia bilateral, que, no entanto, nãoé identificado na maioria das vezes. A elevação rápida de ACTH na evolução da Síndrome de Cushing, a presença tumor hipofisário visível antes da adrenalectomia e a elevação de ACTH rápida após esse procedimento são fatores preditores do aparecimento da Síndrome de Nelson.

Distúrbios da Prolactina

A presença de hiperprolactinemia em portadores de tumores hipofisários pode ser decorrente da produção autônoma tumoral ou da desconexão da haste hipofisária, que interrompe o tônus dopaminergico inibitório sob a secreção de prolactina. A fim de tentar diferenciar essa duas situações, Wass et al avaliaram rigorosamente os níveis de prolactina sérica em 226 pacientes com macroadenomas hipofisários não funcionantes. De 223 que não estavam em uso de drogas associadas a hiperprolactinemia, 222 apresentavam níveis inferiores a 100 ng/mL. Importância: pacientes com prolactina sérica maior que 200 ng/mL, na ausência de drogas associadas a hiperprolactinemias, portadores de macroadenomas hipofisários têm grande chance de serem portadores de prolactinomas e não de outros tumores que causem desconexão de haste.

Dois artigos recentes descreveram a associação entre valvopatias e o uso de cabergolina. Schade et al avaliarm 12 794 pacientes em uso drogas anti-parkinsonianas (cabergolina, pergolida ou outras não derivadas de ergot). Entre 11 400 pacientes avaliados, 81 apresentaram regurgitação valvar no estudo ecocardiográfico e 31 não apresntavam cardiopatia pregressa. Dentre esses, 6 estavam em uso de cabergolina. O risco de desenvolvimento de cardiopatia foi dose dependente: RR 3 se dose < 3mg/d e RR 50 se dose > 3 mg/d. Esses achados foram confirmados por outros autores, que descreveram 155 indivíduos com valvopatia e em uso de drogas anti-parkinsonianas. Desses, 29% usavam cabergolina com dose média de 3,6 mg/d, ou seja, dose cumulativa de 2800 gr. Importância: foi demontrada a relação entre valvopatia e uso de cabergolina, de maneira dose dependente. A cabergolina é agonista do receptor 5HT2 e causa a mitogênese de células valvares quiescentes, espessamento dos folhetos valvares, e regurgitação das valvas tricúspide, mitral e aórtica, o mesmo princípio fisiopatológico da valvopatia na síndrome carcinóide. No entanto, em paciente portadores de prolactinoma, a dose diária de cabergolina é, em geral, muito menores que as utilizadas para o tratamento da doença de Parkinson: 70-300 mcg/d. Uma vez que a cabergolina é largamente utilizada em neuroedocrinologia e seu uso é prolongado, estudos prospectivos são necessários para avliar o real risco de valvopatias nessa outra população.

Acromegalia

Sobre a acromegalia, destacam-se dois artigos, ambos sobre tratamento primário com Octreotide LAR.

O primeiro, de Cozzi e colaboradores, acompanhou 67 pacientes consecutivos por 9 anos durante o tratamento primário com Octreotide LAR, sendo o estudo mais longo da literatura sobre o tópico, com resultados positivos. Observou-se normalização dos níveis de GH e de IGF-1 em 80% dos pacientes e redução tumoral média de 62%, progressiva, mais comum em jovens. Em 11/55 pacientes foi obtida redução tumoral expressiva com evolução para sela vazia, desaparecimento tumoral ou resolução de invasão de seio cavernoso.

No segundo, Colao e colaboradores demonstraram uma correlação positiva entre normalização do IGF-1 e redução do volume tumoral durante o tratamento primário com Octreotide LAR. Ainda, observaram redução ≥25% do volume tumoral em 75% dos pacientes. Desse modo, esses dois estudos sustentam a indicação de tratamento medicamentoso primário em pacientes com acromegalia sem chance de cura cirúrgica ou que apresentem risco anestésico elevado.

O autor chama atenção também para um artigo, de autores brasileiros, mostrando que ressecção cirúrgica parcial pode melhorar a resposta à octreotida LAR.

Macroadenomas hipofisários nâo-funcionantes

Dekkers e colaboradores estudaram 109 pacientes com macroadenoma hipofisário não funcionante e observaram alta taxa de hipopituitarismo já no pré-operatório, sem melhora (ou com piora) da função hipofisária no pós-operatório, sendo necessária reposição hormonal prolongada. Um ponto importante do estudo foi verificar que o uso da radioterapia profilática nesses pacientes não se mostrou útil em evitar recrescimento tumoral. Eles demonstraram que pacientes com e sem resíduo tumoral no pós-operatório apresentavam sobrevida livre de recrescimento tumoral de 75 e 100% em 10 anos, respectivamente. Isso favorece uma conduta mais conservadora e expectante nesses pacientes e os autores defendem a indicação de radioterapia ou de segunda intervenção cirúrgica apenas quando há recorrência tumoral no acompanhamento.

Fonte: Melmed S.Em J Clin Endocrinol Metab). 2008;93(2):331-8

Publicação arquivada em: Neuroendocrinologia, Prolactinomas

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